名古屋大学環境医学研究所

　多くの神経変性疾患では原因遺伝子の同定が進んできた一方で、当研究室がターゲットとする筋萎縮性側索硬化症（ALS）やアルツハイマー病（AD）ではほとんどの患者が孤発性 (非遺伝性)に発症し、「なぜ神経細胞が変性するのか」そして「どのように疾患が進行していくのか」といった病態の本質的な分子機構はいまだ明らかになっていません。
　これまで私たちは、ALSの運動神経変性は神経細胞内の異常だけでなく、周囲の非神経細胞（グリア細胞）によって積極的に制御される「非細胞自律性」と呼ばれる神経変性メカニズムを明らかにしました。この知見を踏まえ、神経変性疾患の原因となる脳内環境の破綻について、神経細胞”内”および神経細胞”外”の両面からアプローチすることでそのメカニズムを解明し、得られた理解を新たな治療戦略の開発へとつなげることを当研究室のミッションとしています。
　ALS研究においては、RNA結合タンパク質TDP-43をはじめとする病因タンパク質異常やミトコンドリアなどのオルガネラ機能障害が運動神経の変性をどのように引き起こし、さらにミクログリアやアストロサイトといったグリア細胞を介してどのように疾患進行を加速させるのかを明らかにしようとしています。また、AD研究では、アミロイドβ (Aβ)やタウといった病因タンパク質蓄積に応答したグリア細胞が引き起こす神経炎症や脳内環境変化に着目し、発症・病態進行に関わる分子・細胞基盤の解明、および、疾患治療につながる神経炎症制御分子の同定を目指しています。
　これらの研究を通じて、疾患モデルマウスや iPS 細胞を含む in vitro 系を用い、神経細胞内の分子異常から脳内環境の破綻、最終的な神経変性に至る一連の過程を統合的に理解し、神経変性疾患に対する新たな治療介入法の開発を目標としています。

1. Horiuchi M, Watanabe S, Komine O, Takahashi E, Kaneko K, Itohara S, Shimada M, Ogi T, Yamanaka K. ALS-linked mutant TDP-43 in oligodendrocytes induces oligodendrocyte damage and exacerbates motor dysfunction in mice. Acta Neuropathologica Communications 12(1): 184, 2024.
2. Sobue A, Komine O, Endo F, Kakimi C, Miyoshi Y, Kawade N, Watanabe S, Saito Y, Murayama S, Saido SC, Saito T, Yamanaka K. Microglial cannabinoid receptor type II stimulation improves cognitive impairment and neuroinflammation in Alzheimer’s disease mice by controlling astrocyte activation. Cell Death & Disease 15(11): 858, 2024.
3. Komine O, Ohnuma S, Hinohara K, Hara Y, Shimada M, Akashi T, Watanabe S, Sobue A, Kawade N, Ogi T, Yamanaka K. Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice. iScience 27(2), 108872, 2024.
4. Watanabe S, Murata Y, Oka Y, Oiwa K, Horiuchi M, Iguchi Y, Komine O, Sobue A, Katsuno M, Ogi T, Yamanaka K. Mitochondria-associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 120(47): e2315347120, 2023.
5. Oiwa K, Watanabe S, Onodera K, Iguchi Y, Kinoshita Y, Komine O, Sobue A, Okada Y, Katsuno M, Yamanaka K. Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Science Advances 9(31): eadf6895, 2023.
6. Hashimoto K, Watanabe S, Akutu M, Mukai N, Kamishina H, Furukawa Y, Yamanaka K. Intrinsic structural vulnerability in the hydrophobic core induces species-specific aggregation of canine SOD1 with degenerative myelopathy–linked E40K mutation. Journal of Biological Chemistry 299(6): 104798, 2023.
7. Watanabe S, Horiuchi M, Murata Y, Komine O, Kawade N, Sobue A, Yamanaka K. Sigma-1 receptor maintains ATAD3A as a monomer to inhibit mitochondrial fragmentation at the mitochondria-associated membrane in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiology of Disease 2: 179 106031, 2023.
8. Sakai S, Watanabe S, Komine O, Sobue A, Yamanaka K. Novel reporters of mitochondria-associated membranes (MAM), MAMtrackers, demonstrate MAM disruption as a common pathological feature in amyotrophic lateral sclerosis. FASEB Journal 35(7): e21688, 2021.
9. Sobue A, Komine O, Hara Y, Endo F, Mizoguchi H, Watanabe S, Murayama S, Saito T, Saido T, Sahara N, Higuchi M, Ogi T, Yamanaka K. Microglial gene signature reveals loss of homeostatic microglia associated with neurodegeneration of Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica Communications 9(1): 1, 2021.
10. Watanabe S, Inami H, Oiwa K, Murata Y, Sakai S, Komine O, Sobue A, Iguchi Y, Katsuno M, Yamanaka K. Aggresome formation and liquid–liquid phase separation independently induce cytoplasmic aggregation of TAR DNA-binding protein 43. Cell Death & Disease 11(10): 909, 2020.
11. Komine O, Yamashita H, Fujimori-Tonou N, Koike M, Jin S, Moriwaki Y, Endo F, Watanabe S, Uematsu S, Akira S, Uchiyama Y, Takahashi R, Misawa H, Yamanaka K. Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes. Cell Death & Differentiation 25(12): 2130-2146, 2018.
12. Watanabe S, Ilieva H, Tamada H, Nomura H, Komine O, Endo F, Jin S, Mancias P, Kiyama H, Yamanaka K. Mitochondria-associated membrane collapse is a common pathomechanism in SIGMAR1- and SOD1-linked ALS. EMBO Molecular Medicine 8(12): 1421-1437, 2016.
13. Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Katsuno M, Jin S, Watanabe S, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, Yamanaka K. Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with the neuroprotective functions of microglia and T cells. Cell Reports 11(4): 592, 2015.

著書･総説

1. 堀内 麻衣, 山中 宏二. グリア細胞の関与. ALS-どこまでわかり、どこまで治るか Clinical Neuroscience (月刊 臨床神経科学) 41(3), 357-360, 2023.
2. Sobue A, Komine O, Yamanaka K. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: microglial signature and their relevance to disease. Inflammation & Regeneration 43(1): 26, 2023.
3. Maekawa K, Yamanaka K. Role of sex hormones in neuroinflammation in Alzheimer's disease. Clinical & Experimental Neuroimmunology 14(2): 100-109, 2023.
4. Yamanaka K, Komine O. The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS. Neuroscience Research 126: 31-38, 2018.
5. Heneka MT, Carson MJ, Khoury JE, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, Herrup K, Frautschy SA, Finsen B, Brown GC, Verkhratsky A, Yamanaka K, Koistinaho J, Latz E, Halle A, Petzold GC, Town T, Morgan D, Shinohara ML, Perry VH, Holmes C, Bazan NG, Brooks DJ, Hunot S, Joseph B, Deigendesch N, Garaschuk O, Boddeke E, Dinarello CA, Breitner JC, Cole GM, Golenbock DT, Kummer MP. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurology 14: 388-405, 2015.